İstər nadir otoimmün xəstəliklərlə mübarizə aparan uşaqlar, istərsə də yeni immunoterapiyalar axtaran xərçəng xəstələri olsun, daha çox insan “sitokin fırtınası” adlanan immun sisteminin həddindən artıq reaksiyasının tez-tez ölümcül forması haqqında öyrənir.

Sitokin fırtınaları haqqında uzun müddətdir bilən klinisyenler və elm adamları da bilirlər ki, onları tetikleyen bir çox amillər iştirak edə bilər və yalnız bir neçə müalicə onları yavaşlata bilər. İndi, Cincinnati Uşaq komandası immun sistemlərimizdə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrindən gələn siqnalları pozaraq bəzi sitokin fırtınalarını ram etməkdə erkən mərhələdə uğur qazandığını bildirir.

Ətraflı tapıntılar 21 yanvar 2022-ci ildə Elm İmmunologiyasında dərc edilib. Tədqiqatın üç aparıcı müəllifi var: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain və Amanpreet Singh Chawla, PhD, hamısı əvvəllər Cincinnati Children's ilə idi. Baş müxbir müəllif Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Professor, İmmunobiologiya Bölməsi və Cincinnati Uşaqlarda İltihab və Tolerantlıq Mərkəzinin həm-direktoru idi.

Pasare deyir: "Bu kəşf vacibdir, çünki biz siçanlarda bu tip T hüceyrəsi tərəfindən idarə olunan sitokin fırtınasında iştirak edən sistemli iltihab yollarının yumşaldıla biləcəyini göstərdik". “Siçanlarda istifadə etdiyimiz yanaşmanın insanlar üçün də təhlükəsiz və effektiv ola biləcəyini təsdiqləmək üçün daha çox iş tələb olunacaq. Amma indi bizim aydın hədəfimiz var”.

Sitokin fırtınası nədir?

Sitokinlər demək olar ki, hər növ hüceyrə tərəfindən ifraz olunan kiçik zülallardır. Onlarla tanınmış sitokinlər bir sıra həyati, normal funksiyaları yerinə yetirirlər. İmmunitet sistemində sitokinlər T-hüceyrələrinə və digər immun hüceyrələrinə hücum edən virus və bakteriyalara hücum etmək və onları təmizləmək, həmçinin xərçənglə mübarizə aparmaq üçün kömək edir.

Ancaq bəzən sitokin "fırtınası" döyüşdə çoxlu T hüceyrələrinin olması ilə nəticələnir. Nəticə sağlam toxumalara həddindən artıq, hətta ölümcül ziyan vura bilən həddindən artıq iltihab ola bilər.

Yeni tədqiqat molekulyar səviyyədə siqnalizasiya prosesinə işıq salır. Komanda bildirir ki, bədəndə iltihabı tetikleyen ən azı iki müstəqil yol mövcuddur. Xarici işğalçılara reaksiya vermək üçün tanınmış və müəyyən edilmiş iltihab yolu olsa da, bu iş "steril" və ya infeksiya ilə əlaqəli olmayan immun fəaliyyətini idarə edən daha az başa düşülən yolu təsvir edir.

Xərçəngə qulluq üçün ümidverici xəbər

Son illərdə xərçəngə qulluq sahəsində ən maraqlı inkişaflardan ikisi nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının və kimerik antigen reseptoru T hüceyrə terapiyasının (CAR-T) inkişafı olmuşdur. Bu müalicə formaları T hüceyrələrinə əvvəllər bədənin təbii müdafiəsindən yayınan xərçəng hüceyrələrini aşkar edib məhv etməyə kömək edir.

CAR-T texnologiyasına əsaslanan bir neçə dərman diffuz böyük B-hüceyrəli lenfoma (DLBCL), follikulyar limfoma, mantiya hüceyrəli limfoma, çoxsaylı miyelom və B-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya (ALL) ilə mübarizə aparan patentlərin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Bu arada. bir sıra nəzarət nöqtəsi inhibitorları ağciyər xərçəngi, döş xərçəngi və bir sıra digər bədxassəli xəstəlikləri olan insanlara kömək edir. Bu müalicələrə atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) və pembrolizumab (Keytruda) daxildir.

Bununla belə, bəzi xəstələr üçün bu müalicələr yaramaz T hüceyrələrinin xərçənglə yanaşı sağlam toxumalara da hücum etməsinə imkan verə bilər. Bir sıra siçan və laboratoriya təcrübələrində, Cincinnati Uşaq hesabatlarında tədqiqat qrupu bu T hüceyrəsinin düzgün olmayan davranışı nəticəsində yaranan iltihabın mənbəyini izləyir və bunun qarşısını almağın yolunu nümayiş etdirir.

Pasare deyir: "Biz təbii immun sistemdə geniş proinflamatuar proqramı səfərbər etmək üçün effektor yaddaş T hüceyrələri (TEM) tərəfindən istifadə olunan kritik siqnal düyünü müəyyən etdik". "Biz tapdıq ki, sitokinlərin toksikliyi və otoimmün patologiyası, gen redaktəsi və ya kiçik molekul birləşmələri ilə bu siqnalları pozaraq, T hüceyrəsi tərəfindən idarə olunan iltihabın çoxsaylı modellərində tamamilə xilas ola bilər."

Müalicə olmadan, CAR-T terapiyasının səbəb olduğu sitokin fırtınasına səbəb olan siçanların 100 faizi beş gün ərzində öldü. Ancaq aktivləşdirilmiş T hüceyrələrindən gələn siqnalları bloklamaq üçün antikorlarla müalicə olunan siçanların 80 faizi ən azı yeddi gün sağ qaldı.

Kəşf COVID-19-a aid deyil

SARS-CoV-2 virusundan ağır infeksiyaları olan bir çox insan da sitokin fırtınalarına məruz qalıb. Bununla belə, viral infeksiyanın səbəb olduğu sistem iltihabı ilə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin yaratdığı qaçaq iltihabın bu “steril” forması arasında mühüm fərqlər var.

Pasare deyir: "Biz virus və ya bakterial infeksiya reaksiyasında iştirak etməyən TEM hüceyrələri tərəfindən unikal şəkildə induksiya olunan genlər toplusunu müəyyən etdik". "Bu, anadangəlmə aktivləşmənin bu iki mexanizminin fərqli təkamülünü ifadə edir."

Növbəti addımlar

Nəzəri olaraq, siçan tədqiqatlarında istifadə edilənə bənzər bir antikor müalicəsi xərçəng xəstələrinə CAR-T terapiyası almadan əvvəl verilə bilər. Lakin belə bir yanaşmanın insan klinik sınaqlarında sınaqdan keçirmək üçün kifayət qədər təhlükəsiz olub-olmadığını müəyyən etmək üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var.

Xərçəng müalicəsinin perspektivli formasını daha çox insan üçün əlçatan etməkdən əlavə, bu steril iltihab yoluna nəzarət FOXP3 genindəki mutasiya nəticəsində yaranan IPEX sindromu da daxil olmaqla, üç çox nadir otoimmün xəstəlikdən biri ilə doğulan uşaqlar üçün faydalı ola bilər; CTLA-4 geninin nasazlığı nəticəsində yaranan CHAI xəstəliyi; və LRBA genindəki mutasiyalar nəticəsində yaranan LATIAE xəstəliyi.

BU MƏQALƏDƏN NƏ EDİLMƏLİ:

In a series of mouse and laboratory experiments, the research team at Cincinnati Children’s reports tracking down the source of inflammation resulting from this T cell misbehavior and demonstrates a way to prevent it.
“We have identified a critical signaling node used by effector memory T cells (TEM) to mobilize a broad proinflammatory program in the innate immune system,”.
“This discovery is important because we have shown, in mice, that the systemic inflammatory pathways involved in this type of T cell-driven cytokine storm can be mitigated,”.